MAL DE ALZHEIMER - S Í N D R O M E      D E    D O W N

Síndrome de Down / Mal de Alzheimer ׀ Genética da Síndrome de Down ׀ Trissômia e alterações pós-natais ׀ Placas senis ׀ Peptídeos Aβ ׀ Emaranhados neurofibrilares ׀ Modelo experimental

Por Thiago Zaqueu de Lima

e Luiz Eugênio Mello

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Cerca de 95% dos casos de síndrome de Down constituem trissomia livre, na qual o cromossomo 21 em excesso resulta da não disjunção meiótica durante a formação dos gametas, culminando no desenvolvimento de um embrião trissômico. Do total de casos de trissomia livre, 95% são causados pela não disjunção dos cromossomos na meiose materna sendo que 80%, destes ocorrem durante a meiose I (Antonarakis, 1991), enquanto a não disjunção masculina contribui com os 5% restantes (Petersen et al., 1993). Cerca de 3% dos casos de trissomia livre corresponde a mosaicos, ou seja, duas linhagens celulares no cariótipo: uma normal e outra trissômica. Por fim, os 5% restante dos casos de síndrome de Down decorre de translocações cromossômicas Robertsonianas.

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           Þ Desenvolvimento de Embrião Trissômico e Alterações Pós-natais

                                                      da Síndrome de Down:

O feto com Síndrome de Down desenvolve-se normalmente até a 22ª semana aproximadamente, período em que o encéfalo ainda não apresenta alterações significativas no crescimento e maturação (Schmidt-Sidor et al., 1990), (Brooksbank et al., 1989). Ao nascimento, o cerebelo e tronco encefálico encontram-se particularmente reduzidos e o peso encefálico situa-se em faixas inferiores de normalidade (Wisniewski, 1990). Há algumas evidências, de que no último trimestre de gestação, ocorra uma lentificação no processo de neurogênese., de modo que, indivíduos com síndrome de Down já nascem com 10% a 50% de redução no peso encefálico em relação a crianças não-Down e essa diferença torna-se mais evidente com o passar do tempo

Ao nascimento, portadores de síndrome de Down apresentam redução no número de neurônios granulares (associativos) das camadas II e IV (Wisniewski, 1990). Apesar de neonatos Down possuírem arborização dendrítica mais desenvolvida em relação a crianças não-Down (Becker et al., 1986), essas ramificações tornam-se menores e em número bastante reduzido por volta dos dois anos de idade (Wisniewski, 1990). Do mesmo modo, os espinhos dos dendritos encontram-se diminuídos em tamanho e quantidade (Marin-Padilla, 1976), (Suetsugu and Mehraein, 1980).

Outras alterações importantes encontradas foram a diminuição da densidade sináptica, a qual, por exemplo, encontra-se reduzida de 10% a 29% no córtex visual (Wisniewski, 1995);  alteração do comprimento pré e pós-sináptico, que persistem durante o desenvolvimento pós-natal do encéfalo; diminuição da área média por contato sináptico, a qual aparenta ser 20% a 30% menor em trissômicos; e anomalias morfológicas das sinapses identificadas na 40ª semana gestacional (Petit et al., 1984).

Também foram descritas anomalias nas propriedades elétricas de membrana celular dos neurônios de indivíduos com Síndrome de Down: diminuição da freqüência de potenciais de ação após hiperpolarização e limiar de excitAβilidade diminuído (Scott et al., 1981), (Epstein et al., 1985).

Enfim, as alterações mais relevantes ocorrem na segunda metade da gestação. Contudo, esses eventos são menos importantes no desenvolvimento dos sintomas da síndrome que alterações pós-natais, uma vez que estas comprometem mais o crescimento e estrutura de redes neuronais.

Por volta do terceiro ao sexto mês de vida pós-natal, ocorre uma desaceleração no crescimento encefálico (Wisniewski, 1990), a qual é mais dramática em meninas e é causada, em ambos os sexos, pela diminuição do lobo frontal, seguida pela redução do lobo occipital, cerebelo e tronco encefálico. Essa desaceleração é responsável pelo peso encefálico de 69% dos indivíduos Down situarem-se Aβaixo da normalidade (Wisniewski, 1990).

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           Þ Tipos e Origens de Placas Senis:

Um fator contribuinte para o surgimento da demência seria o aparecimento de placas fibrilares de peptídeo amilóide. Estas se desenvolvem mais tardiamente que placas não fibrilares, que, por sua vez, são encontradas precocemente em indivíduos com Síndrome de Down já aos 16 anos (Wisniewski, 1996). As placas não fibrilares são formadas primeiramente pelos neurônios e não se relacionam com o quadro demencial. Por outro lado, as placas fibrilares, ou neuríticas, são formadas por micróglias e células perivasculares (Wisniewski and Wegiel, 1995). Contudo, as placas neuríticas, cuja quantidade significante é atingida somente acima dos 50 anos, não seriam as únicas determinantes do Mal de Alzheimer, pois, caso contrário, não haveria Mal de Alzheimer em indivíduos com síndrome de Down Abaixo dessa faixa etária.

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           Þ Alguns Possíveis Mecanismos de Patogenia dos peptídeos Aβ

                                intracelulares e presentes nas placas senis:

 O Aβ é composto por 39 a 43 aminoácidos, sendo os peptídeos mais extensos mais propensos a agregarem em placas insolúveis. Deste modo, a neurotoxicidade do Aβ dependerá de sua localização, assim como da composição e do estado de agregação.

Polimorfismos próximos ao domínio C-terminal da APP levariam a produção de Aβ mais longos (Suzuki et al., 1994). Os peptídeos de 42 aminoácidos são mais tóxicos, pois quando solúveis, causam mais danos comparados aos menores, por meio de vias de sinalizações intracelulares. E os peptídeos insolúveis apresentam maior potencial de se agregarem, sendo portanto, mais neurotóxicos.(Zhang et al., 2002)

A quantidade de Aβ presente no encéfalo depende da sua ligação com proteínas do sangue, de modo que a administração de fatores com grande afinidade com o peptídeo é capaz de diminuir seu nível encefálico. Contudo, no portador do Mal de Alzheimer, o próprio Aβ aumenta a permeAβilidade vascular, resultando em acúmulo do peptídeo (Bergamaschini et al., 2004).

Os Aβ presentes nas placas senis interagem com uma grande variedade de receptores e fosfolipídios presentes na superfície celular, como também formam canais iônicos na membrana celular, comprometendo sua integridade (Perini et al., 2002). Deste modo, torna-se difícil a formação de um consenso sobre o local de ação do Aβ responsável por sua neurotoxicidade e, até mesmo, seus efeitos sobre esta grande diversidade de alvos. O p75, um membro da família de receptores de fatores de necrose tumoral, exemplifica essa intrigante diversidade: ele interage com o peptídeo, protegendo os neurônios da toxicidade induzida pelo Aβ de maneira dependente de fosfatidil inositol 3 cinase (PI3K) (Zhang et al., 2003),em quanto em outras condições ativa vias de morte neuronal.

Apesar de não se conhecer o local específico de ação neurotóxica do Aβ, muitos de seus mecanismos patológicos já foram estAβelecidos. O peptídeo pode afetar o sistema nervos central diretamente por meio de uma somatória de mecanismos, que sensibilizem os neurônios até levá-los morte; ou indiretamente, por ativar o sistema imunológico, cuja atividade prolongada e demasiada resulta em dano neuronal. A atividade pró-inflamatória do Aβ é exercida por domínios específicos capazes de ativar astrócitos e micróglias, aumentar a expressão de citosinas e proteínas de fase aguda, e também ativar o sistema complemento (Bergamaschini et al., 2004), (Perini et al., 2002).

O Aβ pode se acumular no meio intracelular, devido à insuficiência de mecanismos responsáveis pela remoção de proteínas acumuladas no retículo endoplasmático (Siman et al., 2001). Esta sobrecarga resulta em estresse do retículo, comprometendo a homeostase do Ca2+, resultando em um aumento na sua liberação citosólica, o que acAβa por ativar calpains (família de caspases sensíveis ao Cálcio) e caspase-12, uma cisteino-protease aderida ao retículo endoplasmático fundamental para a morte neuronal induzida por Aβ  (Nakagawa et al., 2000).

A elevação do cálcio intracelular pode sensibilizar o neurônio a morte, por potencializar vias apoptóticas induzidas por lesão do DNA, fenômeno presente no progredir do envelhecimento e mais evidente no Mal de Alzheimer. Essa indução se deve ao acionamento de vias apoptóticas pela p53. Para isso, O Ca2+ citosólico em excesso acAβa por potencializar a ação da p53, que induz direta e indiretamente a liberação de citocromo c e aumento na produção de radicais livres (Chan et al., 2002). Por fim, o citocromo c ativa caspase-9, que amplifica a cascata até a ativação de caspases efetoras. O efeito do envelhecimento sobre o DNA pode apresentar maior relevância em neurônios comparados a outras células, pois os mecanismos de reparo são menos eficientes que os presentes em células submetidas à mitose.

A ativação de calpains pelo Ca2+ citoplasmático pode também clivar p35 em p25, o qual ativa CDK5 (uma cinase controladora do ciclo celular), cuja atividade excessiva culmina na degradação de proteínas do citoesqueleto, resultando em neurodegeneração (Patrick et al., 1999).

Alternativamente, a APP pode ser processada pela a-secretase, originando um extenso segmento solúvel (a-APP) e outro fragmento mais reduzido (C83), desprovido de toda sequência de aminoácidos constituintes do Aβ (Kimberly et al., 2001). Portanto este não é amiloidogênico. Acredita-se que a aAPP seja estimulada principalmente por receptores muscarínicos, assim como fatores de crescimento, citosinas e neurotransmissores; e atue como fator neurotrófico ativando o crescimento de projeções neuronais.

Os fragmentos transmembrânicos remanescentes da proteólise exercida pela a-secretase (C83, C89 e C99) são capazes de formar complexos com a proteína adaptadora Fe65 e TIP60, uma histona acetiltransferase, e estAβilizá-los. Esse complexo, então, se transloca para o núcleo onde facilita o acesso a genes alvos (Cao and Sudhof, 2001). Enfim, os domínios intracelulares da APP participam de vias de sinalização intracelular, cujo efeito mais intrigante acAβa por promover ação anti-apoptótica (Nishimura et al., 2003).

Deste modo, a produção de Aβ poderia ser apenas conseqüência de algum fator neurotóxico, que levaria as células a expressarem demasiadamente APP na tentativa de sobreviver ao estresse, culminando com a sobrecarga de Aβ, o qual, sob este enfoque, seria apenas um agravante do Mal de Alzheimer e não o elemento patogênico da doença.

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           Þ Formação dos Emaranhados Neurofibrilares x Alzheimer

No Mal de Alzheimer e em outras patologias, observa-se uma retração e deformação de projeções neuronais causadas pelo desequilíbrio dos microtúbulos. Pacientes portadores do Mal de Alzheimer apresentam a proteína TAU hiperfosforilada que se agregam em filamentos formando emaranhados neurofibrilares. A TAU hiperfosforilada apresenta menor taxa de turnover e degradação mais lenta, favorecendo seu acúmulo. A fosforilação excessiva da TAU causa o seqüestro de outras proteínas ainda ativa na formação dos filamentos. A inativação da TAU acAβa por destruir os “trilhos” de microtúbulos e, com isso, impede o transporte anterógrado de neurotransmissores, vesículas e outras proteínas para os terminais sinápticos, assim como o transporte retrógrado de fatores tróficos para o corpo celular, resultando em degeneração sináptica e morte neuronal (Alvarez et al., 2002).

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           Þ Desenvolvimento de um Modelo de Sídrome de Down

(em construção)